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La reparación de roturas de ADN, en 3D gracias al CSIC-UAM

La reparación de roturas de ADN, en 3D gracias al CSIC-UAM

miércoles 07 de noviembre de 2007, 00:00h
El trabajo está codirigido por el Dr. Aidan Doherty (Sussex Centre for Genome Damage and Stability. UK) y por el investigador del CSIC Dr. Luis Blanco (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM).
El estudio muestra por primera vez la estructura 3D de un complejo molecular de reparación de roturas de ADN en la bacteria Mycobacterium tuberculosis que, de acuerdo con los datos bioquímicos, refleja la etapa de búsqueda de microhomología entre extremos de ADN no complementarios (que normalmente no se unirían) (NHEJ). Entre los investigadores participantes figuran, por parte española, la Dra. Raquel Juárez Santos, y el Dr. Angel J. Picher Serantes.

Las dobles roturas de cadena en el ADN  son consideradas como el tipo de daño mas letal en nuestro genoma, ya que un fallo en su reparación puede suponer la muerte celular o la transformación tumoral.

La unión de extremos no-homólogos, conocida por las iniciales NHEJ (del inglés “non-homologous end joining”), es un mecanismo de reparación de las dobles roturas en el ADN que puede operar en cualquier fase del ciclo celular, y que en mamíferos es esencial para mantener la estabilidad del genoma.

Combinación de proteínas

Este mecanismo recurre a una combinación de proteínas encargadas de la protección y del mantenimiento de la proximidad de los extremos y del procesamiento necesario  para reparar la rotura. En cierto sentido, el sistema de NHEJ opera como el “kit de un pegamento de contacto” que limpia, rellena y empalma la rotura producida, aunque en este proceso sea inevitable que se produzca algún cambio o pérdida de nucleótidos.

Este mecanismo puede ser además un arma de doble filo ya que, si se producen varias roturas simultáneas, es potencialmente posible la fusión del extremo de una rotura con otro extremo de una rotura diferente, que puede estar alejada en el genoma o incluso formar parte de un cromosoma diferente, generándose una translocación que puede activar un oncogen.

En este estudio publicado por la revista Science se identifican las bases estructurales del mecanismo NHEJ de reparación de dobles roturas de cadena en el ADN de la bacteria Mycobacterium tuberculosis mostrándose por primera vez la estructura 3D de un complejo de reparación NHEJ.

Nueva fuente de información
Hasta el momento existía muy poca información de cómo las diferentes actividades de procesamiento de extremos que operan durante el NHEJ, ya fuesen proteínas independientes (mamíferos) o diferentes partes de una única proteína (bacterias), actuaban de forma secuencial y coordinada.

La sinapsis (unión) de extremos observada en la estructura 3D descrita en este trabajo refleja la etapa de alineamiento de extremos previa a su procesamiento por las actividades nucleasa (rompe ADN), polimerasa (sintetiza ADN), y ligasa (pega fragmentos de ADN), todas ellas presentes en el caso de las LigD (proteínas reparadoras) bacterianas. Estos estudios son extrapolables al sistema de NHEJ de mamíferos.

Desde un punto de vista mas aplicado, este trabajo señala el dominio de polimerización de las LigD bacterianas como una posible diana de interferencia del proceso de reparación de roturas de cadena doble en estos organismos. Se ha demostrado que el proceso de NHEJ es una fuente de variabilidad genética en bacterias, necesaria para que estos organismos puedan sobrevivir adaptándose a situaciones de estrés genotóxico (tóxico para ADN).

La eliminación selectiva de este proceso podría tener importancia clínica como fórmula para minimizar el impacto de la adquisición de determinadas resistencias bacterianas a antibióticos.

En la foto

Es una bacteria que recibe un daño (el rayo rojo) en su DNA (el ovillo interior naranja), y que produce una rotura.

Como se indica gráficamente, hay dos proteínas que están implicadas en la reparación de esa rotura: la proteína Ku (con forma de anillo en la figura), y la LigD, que aporta las tres funciones de nucleasa, polimerasa y ligasa (el ovalo verde).
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