Nuevas dianas frente a la fibrilación auricular

Los fármacos antiarrítmicos más eficaces para detener la FA (flecainida y propafenona) pueden producir arritmias ventriculares graves (fibrilación ventricular) en pacientes que padecen, además de FA, otra patología cardiaca, como por ejemplo cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca. Es decir, se da la paradoja de que estos fármacos antiarrítmicos pueden producir arritmias que, en el caso de que se desarrollen a nivel ventricular, pueden comprometer la vida del paciente. Además, es muy frecuente que en un tiempo variable (que en muchas ocasiones no supera el año), y aunque el paciente continúe bajo tratamiento, éste vuelva a sufrir otro episodio de FA. Por tanto, resulta evidente que necesitamos fármacos antiarrítmicos que sean eficaces para cardiovertir la FA y para evitar sus recurrencias, pero que a la vez sean seguros, estando exentos del riesgo de producir arritmias a nivel ventricular.

Los miocitos auriculares y ventriculares generan actividad eléctrica como consecuencia del paso de iones de un lado a otro de la membrana celular a través de “canales iónicos”. Los canales iónicos, a su vez, están estructuralmente formados por proteínas complejas cuyos rápidos movimientos y cambios de conformación hacen que, en un momento determinado, los iones de Na+, Ca2+, K+, ó Cl-¬ pasen a su través. Los fármacos antiarrítmicos de los que disponemos suelen inhibir el paso de iones a través de uno o varios tipos de canales, modificando así las propiedades eléctricas de los miocitos. Los miocitos auriculares y ventriculares presentan actividades eléctricas muy similares, pero no idénticas, porque no comparten los mismos tipos de canales. En los últimos años se está investigando intensamente para averiguar qué tipo de canales son específicamente auriculares y en qué se diferencian de los de las células ventriculares. Se persigue el futuro diseño de fármacos que interaccionen de forma selectiva con los canales iónicos auriculares sin modificar los ventriculares.

En los miocitos cardiacos existen unos canales que generan una corriente de K+ denominada IK1. En el miocardio humano se detecta la presencia, tanto a nivel auricular como ventricular, del ARNm y de las proteínas (Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3) que forman los canales que generan la IK1. Es sabido que para formar un canal funcional estas proteínas se asocian formando homo o heterotetrámeros. Sin embargo, la composición proteica de los canales que generan la IK1 auricular y ventricular es aún motivo de controversia.
Recientemente se ha demostrado que, en muchos pacientes, la FA es producida por la reentrada de frentes de activación espirales (rotores) a frecuencias muy altas (>5 Hz), generados en la vecindad de la venas pulmonares. A la demostración de este fenómeno han contribuido los arritmólogos del Hospital General Universitario Gregorio Marañón asociado a la UCM. El estudio de la dinámica de los rotores ha permitido concluir que el aumento de la corriente IK1 aumenta la frecuencia y la estabilidad del rotor permitiendo con ello la persistencia de la arritmia. Por el contrario, la inhibición de la IK1 produce el cese de la actividad de los rotores. Estos datos han llevado a proponer que la IK1 sería una excelente diana farmacológica para el tratamiento de la FA pero, en el momento actual, no se conoce ningún fármaco que actúe como inhibidor selectivo de la IK1 auricular.

Nuestro grupo de trabajo ha publicado en el número del 31 de agosto de la revista Proc Natl Acad Sci USA un artículo en el que hemos estudiado los efectos de flecainida sobre los canales Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3 clonados de tejido humano y expresados en células de mamífero, así como sobre la IK1 registrada en miocitos auriculares humanos y en miocitos auriculares y ventriculares de cobayo. Además se realizaron experimentos de modelado molecular de la proteína en colaboración con E. Gálvez de la Universidad de Alcalá. En el trabajo hemos demostrado que la flecainida aumenta la corriente generada por homotetrámeros de canales Kir2.1 mientras que no modifica la generada por homotetrámeros de canales Kir2.2 o Kir2.3. Más aún, los resultados demostraban que el fármaco no aumenta la corriente generada por canales heterotetraméricos en los que una o más subunidades son Kir2.2 o Kir2.3. Identificamos que la flecainida interacciona con el residuo cisteína 311 localizado en una de las láminas β (la H-I) del dominio citoplásmico de los canales Kir2.1. Esta región de la proteína es idéntica en los tres canales Kir2.x con la excepción del residuo 311, ya que en la posición equivalente, los canales Kir2.2 y Kir2.3 presentan una alanina. Por tanto, la presencia de la cisteína 311 justifica la especificidad del efecto sobre canales Kir2.1. Experimentos adicionales demostraron que la flecainida no modifica la IK1 auricular humana mientras que aumenta la IK1 ventricular. Este resultado explica por qué la flecainida produce efectos proarrítmicos a nivel ventricular favoreciendo la aparición de arritmias fibrilatorias, mientras que ejerce efectos antiarrítmicos a nivel auricular. Por tanto, utilizando la flecainida como herramienta, hemos demostrado que la IK1 ventricular es generada por canales constituidos por homotetrámeros de subunidades Kir2.1 aun cuando las proteínas Kir2.2 y Kir2.3 estén también presentes en el ventrículo. Por el contrario la IK1 auricular es generada por heterotetrámeros de canales Kir2.x en una proporción desconocida lo que la hace insensible a flecainida. Este novedoso resultado abre la puerta a la búsqueda de fármacos antiarrítmicos selectivos para el tratamiento de las arritmias auriculares utilizando la “IK1 auricular” como diana específica.