Entre 1910 y 1920 perfila los trazos de su astracanada, inspirada en el 'nonsense' británico de Gilbert y Sullivan, y estrena, en 1918, la famosa La venganza de Don Mendo en el Teatro de la Comedia. A partir de entonces, y aunque no siempre con buenas críticas, empezó a llenar patios de butacas con obras como Los extremeños se tocan.
A partir de 1931, sus sátiras se convierten en críticas humorísticas a la República, como La Loca (Libre Asociación de Obreros Cansados y Aburridos), Anacleto se divorcia, La voz de su amo, Marcelino fue a por vino o El gran ciudadano, con un éxito de público considerable.
El 17 de julio de 1936, un día antes del golpe militar que desató la Guerra Civil, Muñoz Seca se encontraba en Barcelona por el estreno de La tonta del rizo. Por la mañana fue detenido por milicias anarcosindicalistas por sus ideas monárquicas y católicas y trasladado a Madrid, donde ingresó en la recién creada cárcel de San Antón, un improvisado penal en el edificio de las Escuelas Pías de San Antón. Su esposa, que había sido arrestada con él en la ciudad condal, fue puesta en libertad por ser ciudadana cubana.
El 28 no noviembre de 1936 fue fusilado en Paracuellos del Jarama. Se cuenta que antes de morir quiso hacer honor a su profesión de humorista y dijo "Podéis quitarme mi hacienda, mi patria, mi fortuna e incluso— como estáis al hacer— mi vida. Pero hay una cosa que no podéis quitarme: ¡El miedo que tengo ahora mismo!".
La memoria de Muñoz Seca ha sido traída recientemente al Congreso por el diputado de Ciudadanos Toni Cantó, quien hizo un homenaje al dramaturgo en el Parlamento en 2016, coincidiendo con el 80 aniversario de su muerte, y por su nieto, el escritor Alfonso Ussía. En Madrid, un teatro lleva su nombre, en el número 1 de la de la Plaza del Carmen.